Después de servir en la Guerra México-Estados Unidos, tuvo una vida militar en tiempos de paz sin distinción y una serie de trabajos en la vida civil sin éxito. Cuando empezó la Guerra Civil, Grant había renunciado a su título militar en 1859 y regresó al servicio en 1861, en la etapa de gestación de la Guerra Civil Estadounidense, siendo altamente exitoso entrenando nuevos reclutas.

Las capturas que logró tanto del Fuerte Henry como del Fuerte Donelson, en febrero de 1862 (que incluyó la rendición incondicional del general confederado Simon Bolivar Buckner), marcaron las primeras victorias de la Guerra Civil y abrieron grandes posibilidades para la invasión del Sur. Sorprendido y casi derrotado en la batalla de Shiloh (abril de 1862), consiguió el control del oeste de Kentucky y de Tennessee. Su mayor logro en 1862-63 fue el obtener el control del río Mississippi al obtener la captura de Vicksburg en julio de 1863.

Después de una victoria en Chattanooga a finales de 1863, Abraham Lincoln lo nombró general en jefe del ejército de la Unión.