En 1818 Mary publicó la primera y más importante de sus obras, la novela Frankenstein o el moderno Prometeo con sólo 20 años. La historia de Frankenstein y de su criatura subhumana creada a partir de cadáveres humanos, ha sido llevada al teatro y al cine en múltiples ocasiones. Ninguna de sus obras posteriores alcanzó la popularidad o la excelencia de esta primera, pese a que escribió otras cuatro novelas, varios libros de viajes, relatos y poemas. Su novela El último hombre (1826), considerada su mejor obra, narra la futura destrucción de la raza humana por una terrible plaga. Lodore (1835) es una autobiografía novelada.